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Indice Alfabetico dei Farmaci:

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ultimo aggiornamento pagina: 01/06/2016

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Thalidomide Celgene 50 mg capsule rigide


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula contiene 50 mg di talidomide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsula rigida.

Capsule bianco opaco con impresso la scritta “Thalidomide Celgene 50 mg”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Thalidomide Celgene, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.

Thalidomide Celgene viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.4).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento con talidomide deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione di agenti immunomodulanti o chemioterapici e con piena conoscenza dei rischi della terapia con talidomide e delle esigenze di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Dose raccomandata

La dose orale raccomandata è di 200 mg al giorno. Somministrare per un massimo di 12 cicli, ognuno di 6 settimane.

I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per: eventi tromboembolici, neuropatia periferica, eruzioni/reazioni cutanee, bradicardia, sincope, sonnolenza, neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI-CTC (Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute).

Eventi tromboembolici

La tromboprofilassi va somministrata durante almeno i primi 5 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi. Si consigliano farmaci profilattici antitrombotici, come ad esempio eparine a basso peso molecolare o warfarin. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche va presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 4.8).

In presenza di eventi tromboembolici, il trattamento deve essere sospeso e deve essere avviata la normale terapia anticoagulante. Dopo aver stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e aver gestito le eventuali complicanze causate dall’evento tromboembolico, il trattamento con

talidomide può essere ripreso alla dose originale, a seconda della valutazione rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante la terapia con talidomide.

Neutropenia

La conta leucocitaria e differenziale deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia, soprattutto nei pazienti che potrebbero essere maggiormente predisposti a neutropenia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado

NCI-CTC.

Trombocitopenia

La conta piastrinica deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI-CTC.

Neuropatia periferica

Le modifiche al dosaggio in caso di neuropatia periferica vengono descritte nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche di dose raccomandate in caso di neuropatia correlata a Thalidomide Celgene nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo

Gravità della neuropatia Modifiche di dose e regime terapeutico
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza perdita di funzionalità Continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico.
Valutare la riduzione della dose se i sintomi peggiorano.
Tuttavia, la riduzione della dose non è necessariamente seguita da un miglioramento dei sintomi.
Grado 2 (interferenza con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) Ridurre la dose o interrompere il trattamento e continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico e neurologico.
Se non si riscontrano miglioramenti o se la neuropatia continua a peggiorare, interrompere il trattamento.
Se la neuropatia rientra a Grado 1 o migliore, il trattamento può essere ripreso, sempre che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole.
Grado 3 (interferenza con le attività quotidiane) Interrompere il trattamento.
Grado 4 (neuropatia disabilitante) Interrompere il trattamento.

Popolazione anziana

Non si raccomandano aggiustamenti specifici di dose negli anziani.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Non sono stati eseguiti studi ufficiali con Thalidomide Celgene nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla dose da somministrare a queste popolazioni di pazienti. I pazienti che presentano organi gravemente compromessi devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcun uso rilevante di Thalidomide Celgene nella popolazione pediatrica, nell’indicazione del mieloma multiplo.

Modo di somministrazione

Thalidomide Celgene deve essere assunta come singola dose al momento di coricarsi, per ridurre l’impatto della sonnolenza. Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità a talidomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Donne potenzialmente fertili a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Pazienti che non sono in grado di seguire o di adottare i metodi contraccettivi richiesti (vedere paragrafo 4.4).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Effetti teratogeni

Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce con alta frequenza gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide non deve essere mai usata da donne durante la gravidanza o da donne potenzialmente fertili, a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene. Tutti i pazienti, uomini e donne, devono soddisfare le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Criteri di definizione delle donne che non sono potenzialmente fertili

Una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile deve essere considerata potenzialmente fertile, salvo che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

Età ≥ 50 anni e presenza di amenorrea naturale da almeno 1 anno*.

Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo.

Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia.

Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

*L’amenorrea indotta da una terapia antineoplastica non esclude la potenziale fertilità.

Parere medico

Talidomide è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

La paziente è consapevole del rischio teratogeno per il feto

La paziente è consapevole della necessità di adottare ininterrottamente efficaci metodi contraccettivi nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, per l’intera durata della terapia e per le 4 settimane successive alla fine del trattamento

Anche in presenza di amenorrea, una donna potenzialmente fertile deve adottare tutte le misure necessarie per una efficace contraccezione

La paziente deve essere in grado di aderire ad efficaci misure contraccettive

La paziente è informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso vi sia il rischio di una gravidanza

La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento, non appena le viene consegnata talidomide, dopo un test di gravidanza negativo

La paziente comprende la necessità ed accetta di sottoporsi ad un test di gravidanza ogni 4 settimane

La paziente dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all’uso di talidomide.

Dato che talidomide è stata rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile che assumono il farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni:

Essere consapevoli del rischio teratogeno in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza.

Comprendere la necessità di far uso del profilattico durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile e che non adotta misure contraccettive efficaci.

Il medico prescrittore deve verificare che:

Il paziente soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene

Il paziente confermi di aver compreso le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia, durante la terapia e per le 4 settimane successive alla fine della terapia con talidomide e anche in caso di interruzione del trattamento, a meno che la paziente non si impegni ad osservare l’assoluta e continua astinenza sessuale, confermata ogni mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

I seguenti metodi possono essere considerati esempi di contraccezione efficace:

Impianto ormonale sottocutaneo

Sistema intrauterino rilasciante levonorgestrel (IUS)

Medrossiprogesterone acetato depot

Sterilizzazione tubarica

Attività sessuale esclusivamente con un partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

Pillole a base di solo progesterone che inibiscono l’ovulazione (per es., desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti con mieloma multiplo, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.5). Se una paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4–6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato.

Test di gravidanza

Nelle donne potenzialmente fertili, devono essere effettuati, sotto la supervisione di un medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU/ml come indicato di seguito. Questo requisito è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua.

Prima di iniziare il trattamento

Stabì1ìto che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta talidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore. Il test deve accertare l’assenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento con talidomide.

Follow-up e fine del trattamento

Il test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento. Il test di gravidanza deve essere eseguito lo stesso giorno in cui avviene la prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.

Uomini

Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.

Limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per le pazienti potenzialmente fertili, la prescrizione di Thalidomide Celgene deve essere limitata a 4 settimane di trattamento; la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Idealmente il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco dovrebbero avvenire lo stesso giorno. Talidomide deve essere consegnata entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.

Per tutti gli altri pazienti, le prescrizioni di Thalidomide Celgene devono essere limitate a 12 settimane e la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Ulteriori precauzioni

I pazienti devono essere informati di non dare mai questo medicinale ad altre persone di restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue o liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l'interruzione di talidomide.

Materiale informativo

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a talidomide e per dare ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà ai professionisti sanitari del materiale informativo. Il Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene rafforza le avvertenze sulla teratogenicità della molecola, offre consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e dà indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili e, se appropriato, i pazienti di sesso maschile devono essere esaustivamente informati dal medico sul rischio teratogeno e sulla necessità di adottare misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Amenorrea

L’uso di talidomide potrebbe essere associato a disturbi mestruali, inclusa amenorrea. Durante la terapia con talidomide, si deve presumere che l’amenorrea sia dovuta a gravidanza fino a quando non sia stato accertato dal punto di vista medico che la paziente non è incinta. Non è chiaro il meccanismo preciso mediante il quale talidomide può indurre amenorrea. Gli eventi segnalati si sono verificati in giovani donne (in premenopausa, età mediana 36 anni) trattate con talidomide per indicazioni diverse dal mieloma multiplo, sono insorti entro 6 mesi dall’inizio del trattamento e sono risultati reversibili con la sospensione di talidomide. In casi clinici documentati con valutazione ormonale, l’evento di amenorrea è stato associato a una riduzione dei livelli di estradiolo e a un aumento dei livelli di FSH/LH. Limitatamente ai casi in cui i dati sono stati resi disponibili, gli anticorpi anti-ovaio sono risultati negativi e il livello di prolattina era nella norma.

Disturbi cardiovascolari

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio (IM) in pazienti che hanno ricevuto talidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti per IM, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

I pazienti trattati con talidomide hanno un rischio più elevato di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). Sembra che il rischio sia più elevato durante i primi 5 mesi di terapia. Nel paragrafo 4.2 vengono fornite raccomandazioni relative alla tromboprofilassi e al dosaggio/terapia anticoagulante.

Una pregressa anamnesi di eventi tromboembolici o la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o di altri agenti quali terapia ormonale sostitutiva può anch’essa aumentare il rischio tromboembolico in questi pazienti. Questi agenti devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione a prednisone e melfalan. In particolare una concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dl deve comportare l’interruzione dell’uso degli agenti eritropoietici. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai possibili segni e sintomi di tromboembolia. Informare i pazienti di rivolgersi al medico nel caso di comparsa di

sintomi quali respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore agli arti superiori o inferiori.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto frequente, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.8). In uno studio di fase 3 il tempo mediano al primo evento neuropatico è risultato di 42,3 settimane.

Se il paziente manifesta neuropatia periferica, attenersi alle istruzioni per la modifica della dose e del regime terapeutico fornite nel paragrafo 4.2.

Si raccomanda un attento controllo dei pazienti per lo sviluppo dei sintomi neuropatici. I sintomi includono parestesia, disestesia, malessere, disturbi della coordinazione o debolezza.

Si raccomanda di sottoporre i pazienti ad esami neurologici e clinici prima di iniziare la terapia con talidomide e di effettuare il monitoraggio standard durante il trattamento.

I medicinali per i quali è nota la correlazione con la neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide (vedere paragrafo 4.5).

Talidomide può inoltre potenzialmente aggravare una neuropatia pre-esistente, e quindi non deve essere usata in pazienti con segni clinici o sintomi di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non ne giustifichino ampiamente i rischi.

Sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare; potrebbe rendersi necessario ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco.

Patologie ematologiche

Neutropenia

L’incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 riportata come reazione avversa è stata più elevata nei pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT (melfalan, prednisone, talidomide) che in quelli trattati con MP (melfalan, prednisone): rispettivamente 42,7% vs. 29,5% (studio IFM 99-06).

Reazioni avverse quali neutropenia febbrile e pancitopenia sono state riferite dall’esperienza post-marketing con talidomide. I pazienti devono essere monitorati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Trombocitopenia

La trombocitopenia, comprese le reazioni avverse di grado 3 o 4, è stata riportata in pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT. I pazienti devono essere osservati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie, epistassi ed emorragia gastrointestinale, soprattutto in caso di trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8).

Patologie epatiche

Sono state riportate patologie epatiche, principalmente alterazioni dei test di funzionalità epatica. Le anormalità epatiche e colestatiche non sono riconducibili a nessuno schema specifico e, in alcuni casi, si presentano come miste. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro i primi 2 mesi di terapia e si è risolta spontaneamente senza trattamento, dopo la sospensione di talidomide. La funzionalità epatica dei pazienti deve essere monitorata, in particolare in caso di patologia epatica preesistente o di uso concomitante di farmaci che possono indurre disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Se, in qualsiasi momento, il paziente presenta reazioni cutanee, come ad esempio la Sindrome di Stevens Johnson, il trattamento va interrotto definitivamente.

Sonnolenza

Talidomide provoca frequentemente sonnolenza. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza può costituire un problema e consultare il medico prima di assumere altri medicinali che notoriamente inducono sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati e potrebbe rendersi necessario una riduzione della dose.

I pazienti devono essere informati circa la possibile compromissione delle capacità mentali e/o fisiche richieste per lo svolgimento di attività pericolose (vedere paragrafo 4.7).

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere prese le appropriate precauzioni.

Infezioni gravi

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di infezioni gravi, inclusi sepsi e shock settico.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

Durante uno studio clinico in corso in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattati che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) è stato osservato un aumento statisticamente significativo di casi di LMA e SMD. Il rischio aumenta nel corso del tempo ed è risultato pari a circa il 2% dopo due anni e a circa il 4% dopo tre anni. Un aumento dell’incidenza di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) è anche stato osservato in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide. Tra i SPM invasivi, sono stati osservati casi di SMD/LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan o subito dopo melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe.

Il beneficio ottenuto con talidomide e il rischio di sviluppare LMA e SMD devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare il trattamento con talidomide in associazione con melfalan e prednisone. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Pazienti con disfunzione renale o epatica

Gli studi eseguiti su volontari sani e su pazienti con mieloma multiplo suggeriscono che la funzionalità renale o epatica non influisce in maniera significativa su talidomide (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati eseguiti studi formali su pazienti con disfunzione renale o epatica; quindi i pazienti con grave disfunzione renale o epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di qualsiasi evento avverso.

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/angioedema. Talidomide deve essere sospesa se insorge rash cutaneo e ripresa solo dopo adeguata valutazione clinica. In caso di insorgenza di angioedema, l’uso di talidomide non deve essere ripreso.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Talidomide è un substrato con scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450, pertanto è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente importanti con i farmaci inibitori e/o induttori di questo sistema enzimatico. L'idrolisi non enzimatica di talidomide, essendo il meccanismo di clearance primario, suggerisce che la possibilità di interazione farmaco-farmaco con talidomide è bassa.

Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali

Talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela è richiesta nel somministrare talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.

Effetto bradicardico

A causa della potenziale bradicardia indotta da talidomide, è necessario avere cautela nell’uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.

Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica

I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.

Contraccettivi ormonali

Talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady-state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili.

Tuttavia si sconsiglia l’uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell’aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.

Warfarin

In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell’INR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo di warfarin con corticosteroidi, si consiglia l’attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide-prednisone che durante le prime settimane post-trattamento.

Digossina

Talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di talidomide. Non è noto se l’effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un efficace metodo contraccettivo nelle 4 settimane precedenti la terapia, durante il trattamento e nelle 4 settimane successive la fine del trattamento con talidomide (vedere paragrafo 4.4). In presenza di una gravidanza in una donna trattata con talidomide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere riferita a un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, nei rapporti sessuali con una partner in gravidanza o potenzialmente fertile che non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume talidomide, indirizzare la partner presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per una valutazione e una consulenza.

Gravidanza

Talidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.3).

Talidomide è un potente teratogeno nell’uomo e induce con elevata frequenza (circa il 30%) gravi anomalie congenite, pericolose per la vita, come per esempio: ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalia del meato acustico esterno (cieco o assente), lesioni dell’orecchio interno e medio (meno frequente), lesioni oculari (anoftalmia,

microftalmia), malattia cardiaca congenita, anomalie renali. Sono state descritte anche altre anomalie meno frequenti.

Allattamento

Non è stato determinato se talidomide venga escreta nel latte umano. Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato che talidomide viene escreta nel latte mammario. Pertanto durante la terapia con talidomide si deve interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità

Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Thalidomide Celgene altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Talidomide può indurre stanchezza, capogiri, sonnolenza e vista offuscata (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti, durante il trattamento con talidomide, devono essere sconsigliati di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono talidomide. Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico.

Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con talidomide in associazione con desametasone, sono descritte le seguenti reazioni avverse: affaticamento (molto comune); evento ischemico transitorio (comune), sincope (comune), vertigine (comune), ipotensione (comune), alterazioni dell’umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea (comune), dispepsia (comune); evento cerebrovascolare (non comune), perforazione diverticolare (non comune), peritonite (non comune), ipotensione ortostatica (non comune) e bronchite (non comune).

Le reazioni avverse clinicamente importanti associate all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone o desametasone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia e capogiri (vedere ì paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento. Le frequenze riportate sono basate sulle osservazioni effettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava l’effetto di talidomide in associazione con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato. Oltre alle reazioni avverse riscontrate in questo studio di riferimento, dopo la Tabella 2 vengono indicate le reazioni avverse emerse dall’esperienza post-marketing.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) con talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Classificazione per sistemi e organi Tutte le ADR
Infezioni e infestazioni Comune Polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Leucopenia Anemia Linfopenia Trombocitopenia
Disturbi psichiatrici Comune
Stato confusionale Depressione
Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica* Tremore
Capogiri Parestesia Disestesia Sonnolenza Comune Disturbi della coordinazione
Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca Bradicardia
Patologie vascolari Comune Trombosi venosa profonda*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune
Embolia polmonare* Malattia polmonare interstiziale Broncopneumopatia Dispnea
Patologie gastrointestinali Molto comune Stipsi Comune Vomito
Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzioni cutanee tossiche Esantema
Secchezza cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema periferico Comune
Piressia Astenia Malessere

* vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ulteriori reazioni avverse correlate all’esperienza post-marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono: necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), occlusione

intestinale, ipotiroidismo, disfunzione sessuale, sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4), perforazioni gastro-intestinali, reazioni allergiche (ipersensibilità, angioedema/orticaria) (vedere paragrafo 4.4), compromissione dell’udito o sordità, insufficienza renale, infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.4), peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson, infezioni gravi (ad es. sepsi fatale, incluso shock settico) (vedere paragrafo 4.4), convulsioni, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4), disturbi mestruali inclusa amenorrea (vedere paragrafo 4.4), PancreatiteCronica/Pancreatite-Cronica.asp">pancreatite, emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), patologie epatiche (vedere paragrafo 4.4) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES, Posterior reversible encephalopathy syndrome).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie del sistema emolinfopoietico

Le reazioni avverse riguardanti le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto, dato che questo comparatore esercita anch’esso un effetto significativo su queste patologie (Tabella 3).

Tabella 3: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla associazione melfalan, prednisone (MP) e melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99-06 (vedere paragrafo 5.1).

n (% di pazienti)
MP (n=193) MPT (n=124)
Grado 3 e 4*
Neutropenia 57 (29,5) 53 (42,7)
Leucopenia 32 (16,6) 32 (25,8)
Anemia 28 (14,5) 17 (13,7)
Linfopenia 14 (7,3) 15 (12,1)
Trombocitopenia 19 (9,8) 14 (11,3)

* Criteri OMS

Ulteriori reazioni avverse emerse dall’esperienza post-marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono la neutropenia febbrile e la pancitopenia.

Teratogenicità

Il rischio di morte intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto. Talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo 4.4).

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica generalmente insorge nell’arco di mesi a seguito dell’uso cronico, per quanto esistano casi anche dopo un uso relativamente breve. L’incidenza di eventi neuropatici causa di ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose cumulativa e alla durata della terapia. A volte, i sintomi possono comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi lentamente o non risolversi del tutto.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Sono stati riportati casi di PRES/RPLS. I segni e sintomi comprendevano disturbi della vista, cefalea, crisi convulsive e stato mentale alterato, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma mediante brain imaging. La maggior parte dei casi riportati presentava fattori di rischio riconosciuti per PRES/RPLS, tra cui ipertensione, insufficienza renale e uso concomitante di dosi elevate di corticosteroidi e/o chemioterapia.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

Casi di LMA e SMD sono stati riportati in uno studio clinico in corso in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

La letteratura riporta diciotto casi di sovradosaggio per dosi fino a 14,4 g. Non sono stati riportati casi di morte e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Non esistono antidoti specifici al sovradosaggio da talidomide. In caso di sovradosaggio, devono essere monitorati i segni vitali del paziente e devono essere garantite le adeguate terapie di sostegno per mantenere i valori pressori e lo stato respiratorio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX02.

Talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomide. Lo spettro di attività di talidomide non è pienamente caratterizzato.

Meccanismo d’azione

Talidomide mostra attività immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attività antineoplastica. Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici di talidomide possono essere correlati alla soppressione dell’iperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-), alla sotto modulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nell’attività antiangiogenica.

Talidomide è anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale. Non ha effetti antibatterici.

Efficacia e sicurezza clinica

I risultati dello studio IFM 99-06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui talidomide è stata usata in associazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza. In questo studio, l’età dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41% (183/447) dei pazienti di età pari o superiore a 70 anni. La dose mediana di talidomide era di

217 mg e oltre il 40% dei pazienti è stato trattato per 9 cicli. Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane.

In seguito all’analisi per-protocol, è stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99-06, che fornisce dati di follow-up per ulteriori 15 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è risultata pari a 51,6 ± 4,5 e 33,2 ± 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5% 0,42 – 0,84). Questa differenza di 18 mesi è statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5% di 0,42 – 0,84 e valore p <0,001 (vedere Fìgura 1).

Figura 1: Sopravvivenza totale in base al trattamento

1

0.8

0.6

Proporzione

0.4

0.2

O/N (Osservazioni/

N. totale di pazienti)

Tempi medi

Trattament
o
O/N+
MP 128/196 33,2 ± 3,2
MP-T 62/125 51,6 ± 4,5

di sopravvivenza ± se (mese)

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Time from randomization (month)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con talidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

L’assorbimento di talidomide, dopo la somministrazione orale, è lento. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1-5 ore dopo la somministrazione. La cosomministrazione di alimenti ha ritardato l’assorbimento ma non ne ha alterato l’entità complessiva.

Distribuzione

È stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)-(R) e (-)-(S) è pari al 55% e 65% rispettivamente. Nei pazienti maschi, talidomide è presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche. Pertanto, alla luce dei noti e gravi effetti teratogeni, i pazienti di sesso maschile, durante il trattamento con talidomide e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, devono usare il preservativo se la partner è in gravidanza o è potenzialmente fertile e non adotta una contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). La distribuzione di talidomide non è influenzata in maniera significativa da età, sesso, funzionalità renale e variabili ematochimiche.

Biotrasformazione

Talidomide è metabolizzata quasi esclusivamente per idrolisi non enzimatica. Nel plasma talidomide immodificata rappresenta il 80% dei componenti circolatori. Nelle urine talidomide immodificata è risultata essere un componente minore (< 3% della dose). Oltre a talidomide anche i prodotti idrolitici N-(o-carbossibenzoil) glutarimide e ftaloil isoglutammina formati tramite processi non enzimatici sono presenti nel plasma e in maggior quantità nelle urine. Il metabolismo ossidativo non contribuisce in modo significativo al metabolismo complessivo di talidomide. Il metabolismo epatico di talidomide, catalizzato dal citocromo P450, è minimo. I dati di studi effettuati in vitro indicano che il prednisone potrebbe dare origine a induzione enzimatica che potrebbe ridurre la distribuzione

sistemica dei medicinali assunti in concomitanza. La rilevanza clinica in vivo di questi risultati non è nota.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione di talidomide nel plasma dopo l’assunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore. A seguito di una singola dose orale di 400 mg di talidomide radiomarcata, il recupero totale medio è stato il 93,6% della dose somministrata fino al Giorno 8. La maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione della dose. La via principale di eliminazione è stata quella urinaria (> 90%), mentre l’eliminazione fecale è stata di minore entità.

Esiste una relazione lineare tra peso corporeo e clearance stimata di talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con peso corporeo da 47 a 133 kg, la clearance di talidomide variava approssimativamente da 6 a 12 L/h, rappresentando un aumento nella clearance di talidomide di 0,621 L/h per 10 kg di aumento di peso corporeo.

Linearità/Non linearità

L’esposizione sistemica totale (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di monodose. Non è stata osservata dipendenza temporale della farmacocinetica.

Compromissione epatica e renale

L’entità del metabolismo di talidomide da parte del sistema epatico del citocromo P450 è minima e talidomide immutata non è soggetta a escrezione renale. Misurazioni della funzionalità renale (CLcr) e della funzionalità epatica (composizione chimica del sangue) evidenziano un effetto minimo della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica di talidomide. In quanto tale non ci si attende che il metabolismo di talidomide sia influenzato da disfunzione epatica o renale. I dati dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non suggeriscono alcun impatto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di talidomide. Tuttavia, considerato che i metaboliti farmacologicamente attivi sono eliminati per via urinaria, si raccomanda di monitorare attentamente per la comparsa di qualsiasi reazione avversa i pazienti che presentano grave alterazione della funzionalità renale.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana.

È stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata a talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte l’esposizione umana. Tale diminuzione non ha provocato segni clinici.

In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine è stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

L’effetto di talidomide sulla funzione tiroidea è stato valutato sia nei ratti che nei cani. Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti è stata rilevata una apparente riduzione dose-dipendente del T4 totale e libero, più consistente nelle femmine.

Nel corso di una serie standard di test di genotossicità di talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità ad esposizioni di circa 15, 13 e 39 volte l’AUC stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine.

Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilità delle specie agli effetti teratogenici di talidomide. È stato provato che talidomide è teratogena nell’uomo.

Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.

Uno studio di tossicità peri- e postnatale condotto sul coniglio, nel quale talidomide è stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacità di sopravvivenza dei cuccioli durante l’allattamento. Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si è riscontrato un numero più elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dell’apprendimento e mnemoniche, ridotta fertilità e minor indice di gravidanza.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Contenuto delle capsule

Amido pregelatinizzato

Magnesio stearato

Rivestimento della capsula

Gelatina

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro da stampa

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Propilenglicole


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC/PCTFE/alluminio contenente 14 capsule.

Formato della confezione: 28 capsule (due blister) in una confezione a portafoglio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Tutte le capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge UB11 1DB

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/443/001


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 16 aprile 2008 Data del rinnovo più recente: 16 aprile 2013

PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar

Gwent NP22 3AA

Regno Unito

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge UB11 1DB

Regno Unito

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: rìassunto delle caratterìstìche del prodotto, paragrafo 4.2).

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2010/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) concorderà con le Autorità nazionali competenti i dettagli di un sistema di distribuzione controllata e dovrà impegnarsi ad implementare tale programma a livello nazionale, per garantire che:

Prima della prescrizione, tutti gli operatori sanitari che intendano prescrivere (e, in accordo con la competente l’Autorità nazionale, dispensare) Thalidomide Celgene ricevano un Kit Informativo che contenga quanto segue.

Prima della prescrizione tutti gli operatori sanitari che intendano prescrivere (e, in accordo con la competente Autorità nazionale, dispensare) Thalidomide Celgene ricevano un Kit Informativo per l’operatore sanitario che contenga quanto segue:

Un opuscolo per l’operatore sanitario

Opuscoli per il paziente

Tessere (card) per il paziente

Riassunto delle caratteristiche del prodotto, foglio illustrativo ed etichettatura

Il Titolare dell’AIC dovrà implementare un Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPG) in tutti gli Stati Membri. I dettagli del PPG devono essere concordati con le Autorità nazionali competenti in ciascuno Stato Membro e messi in atto prima dell’immissione in commercio del medicinale.

Il Titolare dell’AIC deve concordare, con l’Autorità nazionale competente in tutti gli Stati Membri, prima dell’immissione in commercio del medicinale, il testo finale della Nota Informativa Importante destinata all’operatore sanitario (“Dear Doctor Letter”) ed il contenuto del Kit informativo per l’operatore sanitario e garantire che i materiali educazionali contengano gli elementi chiave descritti di seguito.

Il Titolare dell’AIC deve concordare l’implementazione in tutti gli Stati Membri del sistema di tesseramento del paziente.

Il Titolare dell’AIC deve garantire che tutto il materiale educazionale sia fornito, per validazione, alle organizzazioni nazionali di pazienti o, nel caso in cui queste non esistessero o non potessero venire coinvolte, ad un gruppo significativo di pazienti preferibilmente non a conoscenza della storia di talidomide. I risultati della verifica saranno forniti all’autorità nazionale competente e il materiale finale deve essere approvato a livello nazionale.

Il Titolare dell’AIC deve concordare anche con ciascuno Stato Membro prima del lancio del medicinale:

Le strategie più adeguate per monitorare l’uso off-label nel territorio nazionale

La raccolta di dati dettagliati comprendenti quantomeno i dati demografici dei pazienti e l’indicazione di utilizzo, al fine di controllare rigorosamente l’uso off-label nel territorio nazionale

La predisposizione di misure nazionali per valutare l’efficacia del PPG e la relativa compliance.

Il Titolare dell’AIC deve comunicare all’EMA e agli opportuni rappresentanti nazionali dei pazienti e delle vittime di talidomide la data del lancio proposto in ogni Stato Membro prima del lancio stesso.

Il Titolare dell’AIC deve distribuire, negli Stati Membri in cui Thalidomide Celgene è in commercio, una Nota Informativa Importante per avvertire gli operatori sanitari del rischio di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti trattati con Thalidomide Celgene, in accordo al relativo Piano di Comunicazione.

Elementi chiave da includere

Nota Informativa Importante destinata all’operatore sanitario

La Nota Informativa Importante si articola in due parti:

Un testo principale come dal concordato con il Comitato per i medicinali per uso umano CHMP

Requisiti nazionali specifici concordati con l’Autorità Nazionale Competente inerenti:

La distribuzione del medicinale

Le procedure per garantire che siano state messe in atto tutte le misure appropriate prima della dispensazione di talidomide

Kit educazionale destinato all’operatore sanitario

Il Kit educazionale per l’operatore sanitario deve contenere i seguenti elementi:

Opuscolo per l’operatore sanitario

Storia di talidomide, informazioni su Thalidomide Celgene ed indicazione approvata

Posologia

Durata massima della prescrizione

4 settimane per le donne potenzialmente fertili

12 settimane per gli uomini e le donne potenzialmente non fertili

Teratogenicità e necessità di evitare l’esposizione del feto a talidomide

Obblighi dell’operatore sanitario che intende prescrivere o dispensare Thalidomide Celgene, incluso:

Necessità di fornire ai pazienti consigli e consulenza esaurienti

I pazienti devono essere in grado di rispettare i requisiti per l’uso sicuro di talidomide

Necessità di fornire ai pazienti l’opportuno materiale informativo

Segnalare a Celgene e alle autorità sanitarie locali (se pertinente per lo stato membro) qualsiasi eventuale gravidanza, neuropatia o altri eventi avversi utilizzando i moduli forniti nel “Kit educazionale dell’operatore sanitario”

Avvisi di sicurezza importanti per tutti i pazienti

Descrizione e gestione degli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, cardiovascolari e della neuropatia periferica

Smaltimento del farmaco inutilizzato

Non donare sangue durante il trattamento e fino ad una settimana dopo la sua conclusione

Algoritmo per l’implementazione del Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPG)

Agevolerà l’identificazione delle categorie dei pazienti e la determinazione delle misure necessarie per la prevenzione della gravidanza e per l’esecuzione dei test di gravidanza.

Informazioni sul Programma di Prevenzione della Gravidanza

Definizione di donne potenzialmente fertili e iniziative da intraprendere da parte del medico in caso di dubbio

Informazioni sui metodi di contraccezione efficaci

Avvisi di sicurezza per le donne potenzialmente fertili

Necessità di evitare l’esposizione fetale

Requisiti per la prevenzione della gravidanza, necessità di contraccezione adeguata e definizione di contraccezione adeguata

Necessità, in caso in cui ci fosse bisogno di modificare o interrompere l’assunzione del contraccettivo utilizzato, di informare:

il medico che prescrive il contraccettivo dell’assunzione di talidomide

il medico che prescrive talidomide della interruzione o variazione del metodo contraccettivo

Requisiti per l’esecuzione del test di gravidanza

consigli sui test appropriati

frequenza (prima di iniziare il trattamento, mensilmente durante il trattamento e dopo il termine del trattamento)

Necessità di interrompere immediatamente Thalidomide Celgene in caso di sospetta gravidanza

Necessità di informare immediatamente il medico responsabile del trattamento per qualsiasi caso di sospetta gravidanza

Avvisi di sicurezza per pazienti di sesso maschile

Necessità di evitare l’esposizione del feto a talidomide

Talidomide viene rilevata nel liquido seminale e vi è la necessità di usare il preservativo se la partner sessuale è in gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non adotta alcun metodo contraccettivo efficace

Necessità di informare immediatamente il medico responsabile del trattamento e di usare sempre un preservativo durante i rapporti sessuali se la partner inizia una gravidanza

Non donare il liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione di talidomide

Obblighi in caso di gravidanza

Interrompere immediatamente Thalidomide Celgene in caso di sospetta gravidanza

Indirizzare la paziente ad un medico specializzato o esperto in teratologia per consulenza e valutazione

Completare un modulo per la segnalazione della gravidanza, fornito nel “Kit educazionale dell’operatore sanitario”

Recapiti locali per la segnalazione di ogni sospetta gravidanza

Moduli per la segnalazione dell’inizio di una gravidanza e del suo esito

Valutazioni post-marketing e di compliance (come pertinente nello Stato Membro)

Moduli per la segnalazione di neuropatia e reazioni avverse

Moduli per l’inizio della terapia

Sono disponibili 3 tipi di moduli per l’inizio della terapia:

Paziente di sesso femminile potenzialmente fertile

Paziente di sesso femminile non potenzialmente fertile

Paziente di sesso maschile

Tutti i moduli di inizio terapia devono contenere i seguenti elementi:

Avvertenze sulla teratogenicità

Data del consulto

Dichiarazioni di presa conoscenza del paziente relativamente al rischio di talidomide e alle misure previste dal PPG

Dati del paziente, firma e data

Nome del medico prescrittore, firma e data

Scopo del documento, come indicato nel PPG: “Lo scopo del modulo di inizio terapia è proteggere i pazienti e ogni eventuale feto assicurando che i pazienti siano ben informati e comprendano il rischio di teratogenicità e le altre reazioni avverse associate all’uso di talidomide. Non è un contratto e non solleva alcuno dalle proprie responsabilità in relazione all’uso del medicinale e alla prevenzione dell’esposizione fetale.”

Inoltre i moduli di inizio terapia per le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili devono includere:

Conferma che il medico ha discusso quanto segue:

Necessità di evitare l’esposizione fetale

In caso di gravidanza o in previsione di una gravidanza la paziente non deve assumere Thalidomide Celgene

Necessità di contraccezione efficace, senza interruzione, 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e 4 settimane dopo la fine del trattamento

Necessità, nel caso in cui ci fosse bisogno di modificare o interrompere l’assunzione del,contraccettivo utilizzato, di informare:

il medico che prescrive il contraccettivo dell’assunzione di talidomide

il medico che prescrive talidomide della interruzione o della variazione del metodo contraccettivo

Necessità di effettuare test di gravidanza, prima del trattamento, ogni 4 settimane durante il trattamento e dopo il trattamento

Necessità di interrompere immediatamente l’assunzione di Thalidomide Celgene in caso di sospetta gravidanza

Necessità di rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di sospetta gravidanza

Evitare la condivisione del trattamento con altre persone

La paziente deve evitare di donare sangue durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione di talidomide

Necessità di restituire tutte le capsule al farmacista alla fine del trattamento

I moduli di inizio terapia per le pazienti non potenzialmente fertili deve includere:

Conferma che il medico abbia discusso quanto segue:

La paziente non deve condividere il trattamento con altre persone

La paziente non deve donare il sangue durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione del trattamento con talidomide

La paziente deve restituire tutte le capsule al farmacista alla fine del trattamento

I moduli di inizio terapia per i pazienti di sesso maschile devono includere:

Conferma che il medico abbia discusso quanto segue:

Necessità di evitare l’esposizione fetale

Talidomide viene rilevata nel liquido seminale e la necessità di usare il preservativo se la partner sessuale è in gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non adotta alcun metodo contraccettivo efficace

Necessità di informare immediatamente il medico responsabile del trattamento e di usare sempre il preservativo se la partner inizia una gravidanza

Il paziente non deve donare sangue o liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione del trattamento con talidomide

Evitare la condivisione del trattamento con altre persone

Necessità di restituire tutte le capsule al farmacista alla fine del trattamento

Tessere per il paziente e/o strumenti equivalenti:

verifica che sia stata effettuata una consulenza adeguata

documentazione sulla condizione di potenziale fertilità

casella (o simile) che il medico deve spuntare a conferma che la paziente adotta un metodo contraccettivo efficace (se la paziente è potenzialmente fertile)

verifica del risultato negativo del test di gravidanza iniziale prima dell’avvio del trattamento (se la paziente è potenzialmente fertile)


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

02/07/2015


 

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