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Timbro Approvato Verde

Thalidomide Celgene 50 Mg Capsule Rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

THALIDOMIDE CELGENE 50 MG CAPSULE RIGIDE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula contiene 50 mg di talidomide.

Eccipiente :

Ogni capsula contiene 257,2 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsula rigida.

Capsule bianco opaco con impresso la scritta "Thalidomide 50 mg Celgene".


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Thalidomide Celgene, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.

Thalidomide Celgene viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.4).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento con talidomide deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione di agenti immunomodulanti o chemioterapici e con piena conoscenza dei rischi della terapia con talidomide e delle esigenze di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Posologia raccomandata negli adulti :

La dose orale raccomandata è di 200 mg al giorno.

Somministrare per un massimo di 12 cicli, ognuno di 6 settimane.

Thalidomide Celgene deve essere assunta in una singola dose alla sera prima di andare a dormire, per ridurre l’effetto di sonnolenza indotto dal farmaco. Thalidomide Celgene può essere assunta con o senza cibo.

I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per: eventi tromboembolici, neuropatia periferica, eruzioni/reazioni cutanee; bradicardia, sincope e sonnolenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Può rendersi necessario ridurre, ritardare o sospendere la dose in base al grado NCI–CTC.

Eventi tromboembolici :

La tromboprofilassi va somministrata durante almeno i primi 5 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi. Si consigliano farmaci profilattici antitrombotici, come ad esempio eparine a basso peso molecolare o warfarina. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche va presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente (fare riferimento alle sezioni 4.4, 4.5 e 4.8).

In presenza di eventi tromboembolici, il trattamento deve essere sospeso e deve essere avviata la normale terapia anticoagulante. Dopo aver stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e aver gestito le eventuali complicanze causate dall’evento tromboembolico, il trattamento con talidomide può essere ripreso alla dose originale, a seconda della valutazione rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante la terapia con talidomide.

Neuropatia periferica :

Le modifiche al dosaggio in caso di neuropatia periferica vengono descritte nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche di dose raccomandate in caso di neuropatia correlata a Thalidomide Celgene nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo.

Gravità della neuropatia Modifiche di dose e regime terapeutico
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza perdita di funzionalità Continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico. Valutare la riduzione della dose se i sintomi peggiorano. Tuttavia, la riduzione della dose non è necessariamente seguita da un miglioramento dei sintomi.
Grado 2 (interferenza con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) Ridurre la dose o interrompere il trattamento e continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico e neurologico. Se non si riscontrano miglioramenti o se la neuropatia continua a peggiorare, interrompere il trattamento. Se la neuropatia rientra a Grado 1 o migliore, il trattamento può essere ripreso, sempre che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole.
Grado 3 (interferenza con le attività quotidiane) Interrompere il trattamento.
Grado 4 (neuropatia disabilitante) Interrompere il trattamento.

Anziani :

Non si raccomandano aggiustamenti specifici di dose negli anziani.

Pazienti con insufficienza renale o epatica :

Non sono stati eseguiti studi ufficiali con Thalidomide Celgene nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla dose da somministrare a queste popolazioni di pazienti. I pazienti che presentano organi gravemente compromessi devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Pazienti pediatrici :

Thalidomide Celgene non è raccomandato negli individui di età inferiore a 18 anni dal momento che, in questa categoria di pazienti, non sono state accertate la sicurezza e l’efficacia del medicinale.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

– Ipersensibilità alla talidomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

– Donne potenzialmente fertili a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Pazienti che non sono in grado di seguire o di adottare i metodi contraccettivi richiesti (vedere paragrafo 4.4).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Effetti teratogeni : La talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce con alta frequenza gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide non deve essere mai usata da donne durante la gravidanza o da donne potenzialmente fertili, a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene. Tutti i pazienti, uomini e donne, devono soddisfare le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Criteri di definizione delle donne che non sono potenzialmente fertili:

Una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile deve essere considerata potenzialmente fertile, salvo che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e presenza di amenorrea naturale da almeno 1 anno*.

• Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo.

• Pregressa salpingo–ovariectomia bilaterale o isterectomia.

• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

*L’amenorrea indotta da una terapia antineoplastica non esclude la potenziale fertilità.

Parere medico:

La talidomide è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

•  La paziente è consapevole del rischio teratogeno per il feto

•  La paziente è consapevole della necessità di adottare ininterrottamente efficaci metodi contraccettivi nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, per l’intera durata della terapia e per le 4 settimane successive alla fine del trattamento

•  Anche in presenza di amenorrea, una donna potenzialmente fertile deve adottare tutte le misure necessarie per una efficace contraccezione

•  La paziente deve essere in grado di aderire ad efficaci misure contraccettive

•  La paziente è informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso vi sia il rischio di una gravidanza

•  La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento, non appena le viene consegnata la talidomide, dopo un test di gravidanza negativo

•  La paziente comprende la necessità ed accetta di sottoporsi ad un test di gravidanza ogni 4 settimane

•  La paziente dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all’uso di talidomide.

Dato che la talidomide è stata rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile che assumono il farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni:

•  Essere consapevoli del rischio teratogeno in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza.

•  Comprendere la necessità di far uso del profilattico durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile e che non adotta misure contraccettive efficaci.

Il medico prescrittore deve verificare che:

•  Il paziente soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene

•  Il paziente confermi di aver compreso le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione:

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia, durante la terapia e per le 4 settimane successive alla fine della terapia con talidomide e anche in caso di interruzione del trattamento, a meno che la paziente non si impegni ad osservare l’assoluta e continua astinenza sessuale, confermata ogni mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

I seguenti metodi possono essere considerati esempi di contraccezione efficace:

• Impianto ormonale sottocutaneo

• Sistema intrauterino rilasciante levonorgestrel (IUS)

• Medrossiprogesterone acetato depot

• Sterilizzazione tubarica

• Attività sessuale esclusivamente con un partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

• Pillole a base di solo progesterone che inibiscono l’ovulazione (per es., desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti con mieloma multiplo, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.5). Se una paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4–6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato.

Test di gravidanza:

Nelle donne potenzialmente fertili, devono essere effettuati, sotto la supervisione di un medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU/ml come indicato di seguito. Questo requisito è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta la talidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore. Il test deve accertare l’assenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento con talidomide.

Follow–up e fine del trattamento

Il test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento. Il test di gravidanza deve essere eseguito lo stesso giorno in cui avviene la prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.

Uomini:

Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.

Limitazioni di prescrizione e dispensazione:

Per le pazienti potenzialmente fertili, la prescrizione di Thalidomide Celgene deve essere limitata a 4 settimane di trattamento; la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Idealmente il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco dovrebbero avvenire lo stesso giorno. La talidomide deve essere consegnata entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.

Per tutti gli altri pazienti, le prescrizioni di Thalidomide Celgene devono essere limitate a 12 settimane e la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Ulteriori precauzioni :

I pazienti devono essere informati di non dare mai questo medicinale ad altre persone di restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue o liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione della talidomide.

Materiale informativo :

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto alla talidomide e per dare ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà ai professionisti sanitari del materiale informativo. Il Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene rafforza le avvertenze sulla teratogenicità della molecola, offre consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e dà indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili e, se appropriato, i pazienti di sesso maschile devono essere esaustivamente informati dal medico sul rischio teratogeno e sulla necessità di adottare misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Amenorrea :

L’uso della talidomide potrebbe essere associato a disturbi mestruali, inclusa amenorrea. Durante la terapia con talidomide, si deve presumere che l’amenorrea sia dovuta a gravidanza fino a quando non sia stato accertato dal punto di vista medico che la paziente non è incinta. Non è chiaro il meccanismo preciso mediante il quale la talidomide può indurre amenorrea. Gli eventi segnalati si sono verificati in giovani donne (in premenopausa, età mediana 36 anni) trattate con talidomide per indicazioni diverse dal mieloma multiplo, sono insorti entro 6 mesi dall’inizio del trattamento e sono risultati reversibili con la sospensione della talidomide. In casi clinici documentati con valutazione ormonale, l’evento di amenorrea è stato associato a una riduzione dei livelli di estradiolo e a un aumento dei livelli di FSH/LH. Limitatamente ai casi in cui i dati sono stati resi disponibili, gli anticorpi anti–ovaio sono risultati negativi e il livello di prolattina era nella norma.

Disturbi cardiovascolari

Infarto del miocardio :

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio (IM) in pazienti che hanno ricevuto talidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti per IM, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi :

I pazienti trattati con talidomide hanno un rischio più elevato di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). Sembra che il rischio sia più elevato durante i primi 5 mesi di terapia. Nel paragrafo 4.2 vengono fornite raccomandazioni relative alla tromboprofilassi e al dosaggio/terapia anticoagulante.

Una pregressa anamnesi di eventi tromboembolici o la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o di altri agenti quali terapia ormonale sostitutiva può anch’essa aumentare il rischio tromboembolico in questi pazienti. Questi agenti devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione a prednisone e melfalan. In particolare una concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dl deve comportare l’interruzione dell’uso degli agenti eritropoietici. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai possibili segni e sintomi di tromboembolia. Informare i pazienti di rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore agli arti superiori o inferiori.

Neuropatia periferica :

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto frequente, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.8). In uno studio di fase 3 il tempo mediano al primo evento neuropatico è risultato di 42,3 settimane.

Se il paziente manifesta neuropatia periferica, attenersi alle istruzioni per la modifica della dose e del regime terapeutico fornite nel paragrafo 4.2.

Si raccomanda un attento controllo dei pazienti per lo sviluppo dei sintomi neuropatici. I sintomi includono parestesia, disestesia, malessere, disturbi della coordinazione o debolezza.

Si raccomanda di sottoporre i pazienti ad esami neurologici e clinici prima di iniziare la terapia con talidomide e di effettuare il monitoraggio standard durante il trattamento.

I medicinali per i quali è nota la correlazione con la neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide (vedere paragrafo 4.5).

La talidomide può inoltre potenzialmente aggravare una neuropatia pre–esistente, e quindi non deve essere usata in pazienti con segni clinici o sintomi di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non ne giustifichino ampiamente i rischi.

Sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare :

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare; potrebbe rendersi necessario ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco.

Reazioni cutanee :

Se, in qualsiasi momento, il paziente presenta reazioni cutanee, come ad esempio la Sindrome di Stevens Johnson, il trattamento va interrotto definitivamente.

Sonnolenza :

La talidomide provoca frequentemente sonnolenza. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza può costituire un problema e consultare il medico prima di assumere altri medicinali che notoriamente inducono sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati e potrebbe rendersi necessario una riduzione della dose.

I pazienti devono essere informati circa la possibile compromissione delle capacità mentali e/o fisiche richieste per lo svolgimento di attività pericolose (vedere paragrafo 4.7).

Sindrome da lisi tumorale :

I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere prese le appropriate precauzioni.

Infezioni gravi :

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di infezioni gravi, inclusi sepsi e shock settico.

Pazienti con disfunzione renale o epatica :

Gli studi eseguiti su volontari sani e su pazienti con mieloma multiplo suggeriscono che la funzionalità renale o epatica non influisce in maniera significativa sulla talidomide (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati eseguiti studi formali su pazienti con disfunzione renale o epatica; quindi i pazienti con grave disfunzione renale o epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di qualsiasi evento avverso.

Intolleranza al lattosio :

Le capsule contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Reazioni allergiche :

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/angioedema. La talidomide deve essere sospesa se insorge rash cutaneo e ripresa solo dopo adeguata valutazione clinica. In caso di insorgenza di angioedema, l’uso della talidomide non deve essere ripreso.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La talidomide è un substrato con scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450, pertanto è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente importanti con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico. L’idrolisi non enzimatica suggerisce che la possibilità di interazione farmaco–farmaco con la talidomide è bassa.

Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali :

La talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela è richiesta nel somministrare la talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.

Effetto bradicardico :

A causa della potenziale bradicardia indotta dalla talidomide, è necessario avere cautela nell’uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.

Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica :

I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.

Contraccettivi ormonali :

La talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady–state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili. Tuttavia si sconsiglia l’uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell’aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.

Warfarina :

In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell’INR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo della warfarina con corticosteroidi, si consiglia l’attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide–prednisone che durante le prime settimane post–trattamento.

Digossina :

La talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica della talidomide. Non è noto se l’effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Thalidomide Celgene è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.3).

La talidomide è un potente teratogeno nell’uomo e induce con elevata frequenza (circa il 30%) gravi anomalie congenite, pericolose per la vita, come per esempio: ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalia del meato acustico esterno (cieco o assente), lesioni dell’orecchio interno e medio (meno frequente), lesioni oculari (anoftalmia, microftalmia), malattia cardiaca congenita, anomalie renali. Sono state descritte anche altre anomalie meno frequenti.

Donne potenzialmente fertili :

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un efficace metodo contraccettivo nelle 4 settimane precedenti la terapia, durante il trattamento e nelle 4 settimane successive la fine del trattamento con talidomide (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di una gravidanza in una donna trattata con talidomide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere riferita a un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

Pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertile :

Poiché la talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.

In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume talidomide, indirizzare la partner presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per consulenza e valutazione.

Allattamento :

Non è stato determinato se la talidomide venga escreta nel latte umano. Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato che la talidomide viene escreta nel latte mammario. Pertanto durante la terapia con talidomide si deve interrompere l’allattamento al seno.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, la talidomide può indurre sonnolenza e vista offuscata (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti, durante il trattamento con talidomide, devono essere sconsigliati di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono talidomide. Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione all’uso di talidomide in combinazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico.

Le reazioni avverse clinicamente importanti associate all’uso di talidomide in combinazione con melfalan e prednisone o desametasone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia e capogiri (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nella Tabella 2 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento. Le frequenze riportate sono basate sulle osservazioni effettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava l’effetto della talidomide in combinazione con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato. Oltre alle reazioni avverse riscontrate in questo studio di riferimento, dopo la Tabella 2 vengono indicate le reazioni avverse correlate alla talidomide in combinazione con desametasone e quelle emerse dall’esperienza post–marketing.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse alla talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Classificazione per sistemi e organi Molto Comune Comune
Patologie cardiache   Insufficienza cardiaca Bradicardia
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia  
Leucopenia
Anemia
Linfopenia
Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica* Disturbi della coordinazione
Tremore  
Capogiri
Parestesia
Disestesia
Sonnolenza
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche   Embolia polmonare*
Malattia polmonare interstiziale
Broncopneumopatia
Dispnea
Patologie gastrointestinali Stipsi Vomito
  Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Eruzioni cutanee tossiche
Esantema
Secchezza cutanea
Infezioni ed infestazioni   Polmonite
Patologie vascolari   Trombosi venosa profonda*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Piressia
  Astenia
Malessere
Disturbi psichiatrici   Stato confusionale
Depressione

* – Vedere la sezione particolareggiata che segue

Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con talidomide in combinazione con desametasone sono descritte le seguenti reazioni avverse: affaticamento (molto comune); ischemia transitoria (comune), sincope (comune), capogiro (comune), ipotensione (comune), alterazioni dell’umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea e dispepsia (comuni) e accidente cerebrovascolare (non comuni), perforazione diverticolare, peritonite (non comuni), ipotensione ortostatica e bronchite (non comuni).

Ulteriori reazioni avverse correlate all’esperienza post–marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono: necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), occlusione intestinale, ipotiroidismo, disfunzione sessuale, sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4), perforazioni gastro–intestinali, reazioni allergiche (ipersensibilità, angioedema/orticaria) (vedere paragrafo 4.4), compromissione dell’udito o sordità, insufficienza renale, infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.4), peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson, infezioni gravi (ad es. sepsi fatale, incluso shock settico) (vedere paragrafo 4.4), convulsioni, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4), disturbi mestruali inclusa amenorrea (vedere paragrafo 4.4) e pancreatite.

Patologie del sistema emolinfopoietico :

Le reazioni avverse riguardanti le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto, dato che questo comparatore esercita anch’esso un effetto significativo su queste patologie (Tabella 3).

Tabella 3: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla combinazione di melfalan, prednisone (MP) e melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99–06 (vedere paragrafo 5.1).

  n (% di pazienti)
  MP (n=193) MPT (n=124)
  Grado 3 e 4*
Neutropenia 57 (29,5) 53 (42,7)
Leucopenia 32 (16,6) 32 (25,8)
Anemia 28 (14,5) 17 (13,7)
Linfopenia 14 (7,3) 15 (12,1)
Trombocitopenia 19 (9,8) 14 (11,3)

* Criteri OMS

Ulteriori reazioni avverse emerse dall’esperienza post–marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono la neutropenia febbrile e la pancitopenia.

Il rischio di morte intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto. La talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi :

Un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo 4.4).

Neuropatia periferica :

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica generalmente insorge nell’arco di mesi a seguito dell’uso cronico, per quanto esistano casi anche dopo un uso relativamente breve. L’incidenza di eventi neuropatici causa di ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose cumulativa e alla durata della terapia. A volte, i sintomi possono comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi lentamente o non risolversi del tutto.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

La letteratura riporta diciotto casi di sovradosaggio per dosi fino a 14,4 g. Non sono stati riportati casi di morte e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Non esistono antidoti specifici al sovradosaggio da talidomide. In caso di sovradosaggio, devono essere monitorati i segni vitali del paziente e devono essere garantite le adeguate terapie di sostegno per mantenere i valori pressori e lo stato respiratorio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: agente immunosoppressivo, codice ATC: L04AX 02.

La talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)–(R)– e (–)–(S)–talidomide. Lo spettro di attività della talidomide non è pienamente caratterizzato.

La talidomide mostra attività immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attività antineoplastica. Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici della talidomide possono essere correlati alla soppressione dell’iperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF–a), alla sotto modulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nell’attività antiangiogenica. La talidomide è anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale. Non ha effetti antibatterici.

Efficacia clinica :

I risultati dello studio IFM 99–06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui la talidomide è stata usata in combinazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza. In questo studio, l’età dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41% (183/447) dei pazienti di età pari o superiore a 70 anni. La dose mediana di talidomide era di 217 mg e oltre il 40% dei pazienti è stato trattato per 9 cicli. Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane.

In seguito all’analisi per–protocol, è stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99–06, che fornisce dati di follow–up per ulteriori 15 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è risultata pari a 51,6 ± 4,5 e 33,2 ± 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5% 0,42 – 0,84). Questa differenza di 18 mesi è statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5% di 0,42 – 0,84 e valore p <0,001.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento :

L’assorbimento della talidomide, dopo la somministrazione orale, è lento. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1–5 ore dopo la somministrazione. La cosomministrazione di alimenti ha ritardato l’assorbimento ma non ne ha alterato l’entità complessiva.

Distribuzione :

È stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)–(R) e (–)–(S) è pari al 55% e 65% rispettivamente. Nei pazienti maschi, la talidomide è presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche. Pertanto, alla luce dei noti e gravi effetti teratogeni, i pazienti di sesso maschile, durante il trattamento con talidomide e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, devono usare il preservativo se la partner è in gravidanza o è potenzialmente fertile e non adotta una contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4).

Metabolismo :

La talidomide è metabolizzata quasi esclusivamente per idrolisi non enzimatica. Nel plasma la talidomide immodificata rappresenta il 80% dei componenti circolatori. Nelle urine la talidomide immodificata è risultata essere un componente minore (< 3% della dose). Oltre alla talidomide anche i prodotti idrolitici N–(o–carbossibenzoil) glutarimide e ftaloil isoglutammina formati tramite processi non enzimatici sono presenti nel plasma e in maggior quantità nelle urine. Il metabolismo ossidativo non contribuisce in modo significativo al metabolismo complessivo della talidomide. Il metabolismo epatico della talidomide, catalizzato dal citocromo P450, è minimo. I dati di studi effettuati in vitro indicano che il prednisone potrebbe dare origine a induzione enzimatica che potrebbe ridurre la distribuzione sistemica dei medicinali assunti in concomitanza. La rilevanza clinica in vivo di questi risultati non è nota.

Eliminazione :

L’emivita media di eliminazione della talidomide nel plasma dopo l’assunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore. L’area sotto la curva (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di monodose. Non è stata osservata tempo–dipendenza della farmacocinetica. A seguito di una singola dose orale di 400 mg di talidomide radiomarcata, il recupero totale medio è stato il 93,6% della dose somministrata fino al Giorno 8. La maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione della dose. La via principale di eliminazione è stata quella urinaria (> 90%), mentre l’eliminazione fecale è stata di minore entità.

Esiste una relazione lineare tra peso corporeo e clearance stimata della talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con peso corporeo da 47 a 133 kg, la clearance della talidomide variava approssimativamente da 6 a 12 L/h, rappresentando un aumento nella clearance della talidomide di 0,621 L/h per 10 kg di aumento di peso corporeo. Tuttavia, la distribuzione della talidomide non è influenzata in maniera significativa da età, sesso, funzione renale e dai parametri chimici–ematologici.

Insufficienza epatica e renale :

L’entità del metabolismo della talidomide da parte del sistema epatico del citocromo P450 è minima e la talidomide immutata non è soggetta a escrezione renale. Misurazioni della funzionalità renale (CLcr) e della funzionalità epatica (composizione chimica del sangue) evidenziano un effetto minimo della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica della talidomide. In quanto tale non ci si attende che il metabolismo della talidomide sia influenzato da disfunzione epatica o renale. I dati dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non suggeriscono alcun impatto della funzionalità renale sulla farmacocinetica della talidomide. Tuttavia, considerato che i metaboliti farmacologicamente attivi sono eliminati per via urinaria, si raccomanda di monitorare attentamente per la comparsa di qualsiasi reazione avversa i pazienti che presentano grave alterazione della funzionalità renale.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana.

È stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata alla talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte l’esposizione umana. Tale diminuzione non ha provocato segni clinici.

In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine è stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

L’effetto della talidomide sulla funzione tiroidea è stato valutato sia nei ratti che nei cani. Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti è stata rilevata una apparente riduzione dose–dipendente del T4 totale e libero, più consistente nelle femmine.

Nel corso di una serie standard di test di genotossicità della talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità ad esposizioni di circa 15, 13 e 39 volte l’AUC stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine.

Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilità delle specie agli effetti teratogenici della talidomide. È stato provato che la talidomide è teratogena nell’uomo.

Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.

Uno studio di tossicità peri– e postnatale condotto sul coniglio, nel quale la talidomide è stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacità di sopravvivenza dei cuccioli durante l’allattamento. Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si è riscontrato un numero più elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dell’apprendimento e mnemoniche, ridotta fertilità e minor indice di gravidanza.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Contenuto delle capsule :

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina

Crospovidone (tipo A)

Povidone (K90)

Acido stearico

Silice colloidale anidra

Rivestimento della capsula :

Gelatina

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro da stampa :

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Propilenglicole


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC/PE/Aclar/alluminio contenente 14 capsule.

Formato della confezione: 28 capsule (due blister) in una confezione a portafoglio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Tutte le capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/443/001

038572018


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

16/04/2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

23/08/2012


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